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宮頸癌診療流程

        2017 年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì) (ESMO) 發(fā)布了宮頸癌的診斷，治療和隨訪指南，本文結(jié)合 2015 年 FIGO 指南對(duì)該指南的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行梳理總結(jié)。

       宮頸癌的主要病因是高危型 HPV 的持續(xù)感染，在 99% 的宮頸癌中都能檢出 HPV，尤其是高危型的 HPV16/18。

       截止目前，臨床上可用的宮頸癌疫苗共有 3 種，2 價(jià)疫苗、4 價(jià)疫苗和 9 價(jià)疫苗。所有疫苗均能覆蓋 HPV 16/18。4 價(jià)疫苗能覆蓋 HPV 16/18/6/11。9 價(jià)疫苗能覆蓋 HPV16/18/6/11/31/33/45/52/58。3 種疫苗均能有效預(yù)防相關(guān) HPV 感染引起的宮頸、陰道、外陰及肛門病變。

       宮頸細(xì)胞學(xué)檢查作為宮頸癌篩查的主要手段，但其缺點(diǎn)在于其敏感度較差（約 50%）及標(biāo)本的不合格率較高。因此，近年來 HPV DNA 檢測(cè)逐步取代原有的宮頸癌篩查手段，其篩查 CIN2+ 病變的敏感度明顯高于細(xì)胞學(xué)檢查。而且基于 HPV 的宮頸癌篩查初始年齡可推遲到 30 歲。

       宮頸癌的初始預(yù)防推薦使用高效價(jià) HPV 疫苗，次級(jí)預(yù)防推薦聯(lián)合 HPV DNA 檢測(cè)以提高細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性。

臨床表現(xiàn)

       早期宮頸癌多無明顯臨床癥狀，局部進(jìn)展后可表現(xiàn)為異常陰道出血（多為接觸性出血），陰道流液，盆腔痛及性交困難，晚期根據(jù)癌灶累及范圍出現(xiàn)不同的繼發(fā)性癥狀，如尿急、尿頻、便秘、下肢腫痛等；腫瘤壓迫或累及輸尿管時(shí)，可引起輸尿管梗、腎盂積水等；晚期可有貧血、惡病質(zhì)等全身衰竭癥狀。

病理類型

       宮頸癌大體上可分為外生型、內(nèi)生型、潰瘍型、頸管型等，高危型 HPV 持續(xù)性感染在其發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，其中 HPV16/18 感染占所有宮頸癌患者中的至少 2/3，其他高危型 HPV 還有 HPV 31/33/35/45/52/58。

       WHO 定義了宮頸上皮性腫瘤的 3 種病理類型：鱗癌，腺癌和其他如腺鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌及未分化癌等。具體 WHO 宮頸癌組織病理學(xué)分類表見表 1。

 
子宮頸癌分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1. 分期
       
       子宮頸癌采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO，2009）的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)和 TNM 分期。臨床分期應(yīng)該在治療前進(jìn)行，治療后不再更改。對(duì)于手術(shù)的病例，病理醫(yī)生可以根據(jù)切除標(biāo)本準(zhǔn)確地描述疾病的范圍。這些病理發(fā)現(xiàn)雖然不能改變臨床分期，但能以 TNM 分期的形式記錄下來。

       實(shí)際上，F(xiàn)IGO 臨床分期和 TNM 分期在描述疾病的解剖學(xué)累及范圍是一致的。臨床分期本質(zhì)上是用于選擇治療方案，病理分期則用于估計(jì)預(yù)后。

       FIGO 分期根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度、大小，是否有陰道或?qū)m旁受累，是否有膀胱直腸受累及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行分期，具體分期見表 2。
 
 
       為了準(zhǔn)確進(jìn)行臨床分期，必須對(duì)患者進(jìn)行全面的盆腔檢查，必要時(shí)可在麻醉下進(jìn)行檢查。

       ⅠA1 期和ⅠA2 期的診斷可通過錐切標(biāo)本的顯微鏡下測(cè)量評(píng)估浸潤(rùn)深度及寬度來確定。對(duì)于肉眼可見病灶的病例，必須行胸片檢查，必要時(shí)可行腎盂造影，CT、MRI 檢查。CT 可用于檢測(cè)有無淋巴轉(zhuǎn)移，MRI 則能更加精確檢測(cè)腫瘤大小，基質(zhì)浸潤(rùn)深度，有無宮旁、陰道累及等。PET-CT 可用于檢測(cè)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有很高的敏感度和特異性。對(duì)于局部晚期宮頸癌，是否需治療前行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢以輔助制定治療方案及評(píng)估預(yù)后，尚有爭(zhēng)議。

2. 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       包括腫瘤大小、分期、浸潤(rùn)深度，是否淋巴血管間隙浸潤(rùn)，組織學(xué)分型等。

       其中主要預(yù)后影響因素為有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)累及數(shù)目。組織學(xué)類型是否為獨(dú)立預(yù)后影響因素尚有爭(zhēng)議，雖然一些研究發(fā)現(xiàn)鱗癌與腺癌在遠(yuǎn)期生存率方面并無差異，但多數(shù)研究表明腺癌的 5 年生存率更差。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率極低，僅占所有浸潤(rùn)性宮頸癌的 2%，但容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差?；颊呖杀憩F(xiàn)為全身癥狀，如體重減輕及副腫瘤綜合征，如抗利尿激素分泌異常綜合征、Cushing 綜合征、高血鈣等。常累及的器官為肝臟、腎上腺、骨、骨髓、腦。

不同分期宮頸癌的處理

1. 初始治療

IA1 期無淋巴脈管浸潤(rùn)推薦行子宮頸錐切或子宮頸切除術(shù)以保留生育功能。

如患者無生育要求，可行筋膜外全子宮切除術(shù)。

IA1 期伴淋巴脈管浸潤(rùn)推薦行筋膜外全子宮切除術(shù)，并與患者及家屬商議是否行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)及前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

IA2 期推薦行改良廣泛性子宮切除術(shù) + 盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。

要求保留生育功能者，可選擇：宮頸錐切 + 腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)或經(jīng)腹、經(jīng)陰道或經(jīng)腹腔鏡廣泛性宮頸切除術(shù) + 盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。

IB-ⅣA 期

       IB，ⅡA 期治療應(yīng)結(jié)合患者具體情況及客觀條件行個(gè)體化治療。采用手術(shù)加或不加輔助治療與初始就采用同步放化療的療效相當(dāng)，選擇手術(shù)或同步放化療取決于有無放療設(shè)備、腫瘤及患者相關(guān)因素。如果手術(shù)，推薦行廣泛子宮切除術(shù) + 雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)活檢術(shù)。

       ⅣA 期患者若未侵犯到盆壁，尤其是合并膀胱陰道瘺或直腸陰道瘺者，初始治療可考慮行盆腔臟器廓清術(shù)。部分 IB2、ⅡA2、ⅡB、ⅢB 和ⅣA 期宮頸癌（巨塊型 IB2-ⅣA 期宮頸癌，即局部晚期宮頸癌）患者推薦行同步放化療。目前最常用的同步放化療方案為在外照射過程中，每周 1 次的順鉑（每周 40 mg/m2 配合適當(dāng)?shù)乃┻B用 5～6 個(gè)周期。對(duì)于不能接受鉑類化療的患者，以 5-FU 為基礎(chǔ)的方案是可供替代的選擇。

2. 術(shù)后輔助治療

       對(duì)于行手術(shù)治療的患者，術(shù)后應(yīng)對(duì)病理標(biāo)本進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性的組織病理學(xué)評(píng)估：

       評(píng)估內(nèi)容包括腫瘤直徑、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、腫瘤分化、有無淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、切緣陰 / 陽性、有無宮旁受累、陰道斷段是否受累、是否淋巴結(jié)受累。

根據(jù)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性分為中危和高危。
 
宮頸癌1.jpg
 

3. 轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)型宮頸癌的治療

       對(duì)于 PS＜2，且無化療禁忌的患者，在充分考慮患者生存期的前提下，建議行姑息性化療緩解癥狀，改善生活治療。

       目前，順鉑仍然是治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物。

       最近的證據(jù)支持以順鉑類為基礎(chǔ)的雙藥（順鉑 + 紫杉醇 / 拓?fù)涮婵担?、三藥（TIP 方案，紫杉醇 + 異環(huán)磷酰胺 + 順鉑）聯(lián)合化療，其反應(yīng)率及無進(jìn)展生存期均優(yōu)于順鉑單藥。

       對(duì)于不適于應(yīng)用順鉑化療的患者，卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案可作為其替代選擇。

       鑒于腫瘤血管生成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮的重要作用，因此對(duì)抗血管生成藥物貝伐單抗聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌中的治療效果進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)化療方案中加入貝伐單抗可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

       因此，建議紫杉醇聯(lián)合順鉑 + 貝伐單抗方案可作為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)型宮頸癌的一線治療方案。如一線治療失敗后，尚無有效的二線治療方案。

       放療作為局部治療手段主要針對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶少，僅有盆腔、腹主動(dòng)脈旁、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并有相關(guān)轉(zhuǎn)移癥狀的患者。通?？梢杂霉孟⑿苑暖焷砭徑獍Y狀，考慮到轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的預(yù)期生命較短，姑息性放療通常采用短期內(nèi)大劑量放療而不是常規(guī)的放療模式。
初始治療.png

4. 宮頸癌初始治療后局部復(fù)發(fā)的治療

       宮頸癌初始治療（手術(shù) / 放療）后局部復(fù)發(fā)的治療包括根治性放療或盆腔臟器廓除術(shù)。

       局部復(fù)發(fā)后主要預(yù)后因素包括無瘤間歇期的時(shí)間、復(fù)發(fā)部位（中心性盆腔復(fù)發(fā)，是否累及盆壁）及復(fù)發(fā)病灶的大小。

       對(duì)于孤立的中心性盆腔復(fù)發(fā)且未累及到盆壁，無瘤間歇期長(zhǎng)，復(fù)發(fā)病灶直徑小于 3 cm 的患者，預(yù)后較好。

       綜上，對(duì)于分期較早，尚可行手術(shù)治療的建議行手術(shù)治療 + 術(shù)后同步放化療 / 化療；對(duì)于局部晚期宮頸癌已無法手術(shù)切除且未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的，建議行足療程同步放化療；對(duì)于已經(jīng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的，可行姑息性放化療。
宮頸癌2.jpg

前哨淋巴結(jié)切除：

       目前對(duì)于是否需行前哨淋巴結(jié)切除尚無定論，但目前臨床證據(jù)建議 FIGO I 期，腫瘤直徑 ≤ 4 cm 可行前哨淋巴結(jié)切除，同時(shí)建議行雙側(cè)前哨淋巴結(jié)活檢。

5. 新輔助化療（NACT）

       理論上來講，采用新輔助化療（NACT）可以縮小腫瘤體積從而有利于根治性切除，同時(shí)可以清除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和宮旁病灶，因此減少了術(shù)后輔助治療的高危因素。

       但目前關(guān)于新輔助化療的效果尚缺乏足夠的臨床證據(jù)。
 
       目前證據(jù)表明對(duì)于局部晚期宮頸癌（LACC，一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌 IB2-ⅣA，局部腫瘤直徑 ≥ 4 cm 的巨塊型宮頸癌）、淋巴結(jié)、宮旁受累的患者，NACT+ 手術(shù)治療可能優(yōu)于僅行手術(shù)治療，降低術(shù)后行進(jìn)一步放療的可能性。

新輔助化療與放療

      目前關(guān)于放療前行新輔助化療是否能延遲生存期尚存在爭(zhēng)議。

6. 隨訪

      治療后 2 年內(nèi)每 3～6 個(gè)月復(fù)查 1 次，3～5 年內(nèi) 6～12 個(gè)月復(fù)查 1 次，第 6 年開始每年復(fù)查 1 次。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括完整的體格檢查，盆腔檢查、詳細(xì)詢問病史等，必要時(shí)行 CT、MRI 或 PET-CT 等影像學(xué)檢查。

參考文獻(xiàn)
[1]. C. Marth et al., Cancer, Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv72–iv83, 2017
[2]. Denny, L. and M. Quinn, FIGO Cancer Report 2015. Int J Gynaecol Obstet, 2015. 131 Suppl 2: p. S75.
[3]. 謝幸等, 婦產(chǎn)科學(xué)第八版，p.304-209.

作者：張志東
來源：丁香園
鏈接：http://obgyn.dxy.cn/article/53036
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